前言

这两个概念一般很少放在一起讨论，但是，当在一个非药品的质量管理体系环境中，听到说我们需要一个“偏差管理程序”时，仍然有一些问题值得思考：

  1. “偏差”和“不符合”是一样的吗，有了不符合管理流程，还需要偏差管理流程吗？
  2. 用“计划性偏差”作为补丁可行吗，不能避免时，如何管理好？

一、偏差的定义和要求

在药品 GMP 中没有给出偏差的定义，而是直接提出的偏差处理的要求，这里引用 ICH Q7 中对 Deviation 的定义。

1. ICH Q7 对偏差的定义

Deviation

Departure from an approved instruction or established standard.

偏差：

偏离已批准的指令或既定的标准。

来源： ICH Q7 Good Manufacturing Practice for active pharmaceutical ingredients
地址：https://database.ich.org/sites/default/files/Q7%20Guideline.pdf

2. 药品 GMP 对“偏差处理”的要求

第十章 质量控制与质量保证

第五节 偏差处理

第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。

第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。

……

二、不符合的定义

1. ISO 9000:2015 质量管理体系 基础和术语

不合格 nonconformity

不符合 未满足要求（3.6.4） 注：这是 ISO/IEC 导则 第 1 部分 ISO 补充规定的附件 SL 中给出的 ISO 管理体系标准中的通用术语及核心定义之一。

2. 关于“不符合/不合格、不合格输出、不合格品”的思考

  1. 不符合和不合格两者完全一致，仅仅是对英文翻译和用词习惯不同，这在基础和术语中也是放在一起翻译的。

  2. 不合格输出针对的是过程的结果，是包含在不合格中，除不合格输出之外，还可能有不符合要求的行为，不符合要求的状态等。 一些问题：
    ISO 9001 8.7 不合格输出的控制，不合格输出的范围是什么？

    1. 对来自供方物料的不合格控制，算不算不合格输出的控制？ 个人理解，算。
    2. 生产设备参数超出 SOP 规定的范围，算不算不合格输出？ 个人理解，8.7 所针对的不合格输出是指产品和服务本身。
    3. 生产设备参数超出 SOP 规定的范围，但对所生产的产品的检验又未发现不合格，产品算不算不合格输出？ 个人理解，过程状态的不符合不等同于产品的不符合。 一般情况下，过程参数有一定的安全系数，对产品的影响可能是不明显的，也可能是显著的，应另作评估，不好一概而论。
    4. 环境温度、湿度超出规定的要求，算不算不合格输出？ 同第 2 点，不算。

  3. 不合格品 （For 医疗器械，ISO 13485 8.3 不合格品控制 ）

    这里是指不合格产品，是否包括半成品或原料？ 个人理解，虽然标准上没说包括半成品和原料，但实际编写程序时，一般都包括在内。

3. ISO 9001 对不符合、不合格输出的要求

对于不合格输出，以及不符合，在 ISO 9001 中有两个地方提及：

  1. 8.7 不合格输出的控制，和

  2. 10.2 不合格和纠正措施。

前者主要对于产品和服务过程出现的不合格输出，而后者包括更大范围的不合格管理。

8.7 不合格输出的控制

8.7.1 组织应确保对不符合要求的输出进行识别和控制，以防止非预期的使用或交付。

组织应根据不合格的性质及其对产品和服务符合性的影响采取适当措施。这也适用于在产品交付之后，以及在服务提供期间或之后发现的不合格产品和服务。

……

8.7.2 组织应保留下列成文信息：
a）描述不合格；
……

10.2 不合格和纠正措施

10.2.1 当出现不合格时，包括来自投诉的不合格，组织应：
a）对不合格做出应对，并在适用时：

……

b）通过下列活动，评价是否需要采取措施，以消除产生不合格的原因，避免其再次发生或者在其他场合发生：

……

纠正措施应与不合格所产生的影响相适应。

三、两者的区别

大部分情况下，两者的使用情形是类似的，都是用于描述和期望不一致的事件。

从定义角度和用语环境来看，“不符合/不合格”的覆盖范围比“偏差”要大。要确定为“偏差”，要有一个先决条件：已批准的指令或既定标准。“不符合/不合格”所用的“要求”则有可能是隐含的，不言而喻的。

一些语境下，使用“不合格/不符合”比较常见，使用“偏差”则比较罕见。比如：

  • 客户投诉 XXX 不合格；
  • 内部审核/外部审核发现 XXX 不合格。

对于内部描述行为，过程，状态等，使用“偏差”听起来，比起“不符合”更容易接受。

关于偏差的延申

对于上图展示的系统参数的波动情况，“不符合”似乎不好用了，这种情况下，“警戒限度”和“纠偏限度”就可以出场了。

“警戒限度”和“纠偏限度”的定义

警戒限度

系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。

来源：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》第十四章 附 则

纠偏限度

系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。

来源：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》第十四章 附 则

这种情况下，超出“警戒限度”和“纠偏限度”就可以用“偏差”来描述了，超出“纠偏限度”还可以用“不符合”来描述。

有了不符合管理流程，还需要偏差管理流程吗？

根据上面的情况，个人认为，在一般的质量管理体系下，有了不合格输出的管理流程和不符合管理流程（或纠正措施管理流程）等，不需要另外再形成“偏差管理”，但在药品 GMP 中，这个是明文规定的，必须照章办事。

四、计划性偏差：虽然不想见，但是常常在

关于计划性偏差，Planned Deviation ，似乎是用来解决那些无法掩饰的事件的一个补丁。

“计划性偏差”这个词语容易造成误解，“偏差”是我们不想发生的情况，“计划性偏差”说这是我们计划中的问题，这是不合常理的。

关于此问题，在 Susan J. Schniepp 的文章 “Frequently Asked Questions on Deviations” 中有了较为详细的描述，其引用了 FDA 人员对偏差的看法。原文及译文如下：

Q. What is a planned deviation?

A. In our opinion, there is no such thing as a planned deviation. Planned deviations were supposed to justify changes from SOPs that would be utilized to carry out the operation over a certain period of time. The current thinking by regulatory authorities is there is no such thing as a planned deviation. During a breakfast session at the 2018 PDA/FDA Joint Regulatory Conference, a representative from the FDA stated, “it’s a very strange term, and it kind of makes your skin crawl a little bit”. If you need to make a change to a procedure for a short period of time, we suggest you use the change control system to document the change. This may seem like a picky point, but until the change is evaluated for its impact on the process validation requirements and formally documented in a change control, encouraging the deviation’s continued use is supporting a posture of non-compliance.

问：什么是计划偏差？

A. 在我们看来，不存在计划偏差这样的事情。计划偏差应该是为了证明 SOP 的更改是合理的，这些更改将用于在特定时间段内执行操作。监管部门目前的想法是没有计划偏差这样的事情。在 2018 年 PDA/FDA 联合监管会议的早会上，FDA 的一位代表表示，“这是一个非常奇怪的术语，它有点让你起鸡皮疙瘩”。如果您需要在短时间内对程序进行更改，我们建议您使用变更控制系统来记录变更。这似乎是一个挑剔的点，但是在变更被评估对工艺验证要求的影响并正式记录在变更控制中之前，鼓励偏差的持续使用是支持一种不符合的姿态。

解决方案

在这里，建议使用“临时变更”来描述和管理这类事项。

可以参考 IATF 16949-2016 标准中的处置方案：

8.5.6.1.1 过程控制的临时更改

组织应确定过程控制手段，包括检验、测量、试验和防错装置，形成并保持文件化的清单，清单包含主要过程控制和经批准的备用或替代方法。

组织应有一个文件化的过程，对替代控制方法的使用进行管理。组织应基于风险分析（如 FMEA) 和严重程度，在本过程中包含要在生产中实施替代控制方法之前获得的内部批准。

在发运采用替代方法检验或试验的产品之前，如有要求，组织应获得顾客批准。组织应保持一份控制计划中提及的、经批准替代过程控制方法的清单并定期审核。

每一替代过程控制方法应有标准的作业指导书。组织应至少每日评审替代过程控制手段的运行，以验证标准作业的实施，旨在尽早返回到控制计划规定的标准过程。
方法范例包括但不限于：
a) 以质量为关注点的每日审核（如：分层过程审核，如适用）；
b) 每日领导会议。

基于严重程度，并在确认防错装置或过程的所有特征均得以有效恢复的基础上，在规定时期内对重新启动的验证形成文件。

在使用替代过程控制装置或过程期间，组织应实现生产的所有产品的可追溯性（如：验证并保留每个班次的首件和末件）。

所引用的原文及拓展

第十章 质量控制与质量保证

第五节 偏差处理

第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。

第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。

第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。

第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。

企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。

第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。

8.7 不合格输出的控制

8.7.1 组织应确保对不符合要求的输出进行识别和控制，以防止非预期的使用或交付。

组织应根据不合格的性质及其对产品和服务符合性的影响采取适当措施。这也适用于在产品交付之后，以及在服务提供期间或之后发现的不合格产品和服务。
组织应通过下列一种或几种途径处置不合格输出：
a）纠正；
b）隔离、限制、退货或暂停对产品和服务的提供；
c）告知顾客；
d）获得让步接收的授权。
对不合格输出进行纠正之后应验证其是否符合要求。
8.7.2 组织应保留下列成文信息：
a）描述不合格；
b）描述所采取的措施；
c）描述获得的让步；
d）识别处置不合格的授权。

10.2 不合格和纠正措施

10.2.1 当出现不合格时，包括来自投诉的不合格，组织应：
a）对不合格做出应对，并在适用时：
1）采取措施以控制和纠正不合格；
2）处置后果。
b）通过下列活动，评价是否需要采取措施，以消除产生不合格的原因，避免其再次发生或者在其他场合发生：
1）评审和分析不合格；
2）确定不合格的原因；
3）确定是否存在或可能发生类似的不合格。
c）实施所需的措施；
d）评审所采取的纠正措施的有效性；
e）需要时，更新策划期间确定的风险和机遇；
f）需要时，变更质量管理体系。
纠正措施应与不合格所产生的影响相适应。

ISO 9002

10.2.1 本条旨在确保组织处置不合格，并在适用时实施纠正措施。 当出现不合格时【包括来自投诉的不合格、已识别的不合格输出（见 GB/T 19001—2016，8.7）、来自外部供方或其他有关相关方的问题、审核结果、因计划外更改而产生的影响】，组织应采取措施，调查问题所在，如有可能，则予以纠正，并避免将来再次发生类似问题。组织应寻求永久地消除可能对以下方面产生负面影响的问题的原因和后果： a） 结果； b） 产品、服务、过程或质量管理体系； c） 顾客满意。 不合格的潜在来源和其类型包括但不限于： ———内外部审核发现（见 GB/T 19001—2016，9.2）； ———监视和测量结果（如检验、产品或服务缺陷）； ———不合格输出（见 GB/T 19001—2016，8.7）； ———顾客投诉； ———不符合法律法规要求； ———外部供方的问题（如按时交付、进货检验）； ———员工已识别的问题（如通过意见箱）； ———上级或责任人的观察或过程巡查； ———担保索赔。 组织应采取措施控制和纠正任何不合格，可通过在调查期间积极解决问题来实现。例如，组织可能 需要联系顾客或外部供方，让其知晓不合格，并提供这些不合格对已提供的产品或已交付的服务的潜在 或实际影响的相关信息。

参考：

  1. 药品 GMP 指南 2010
  2. ICH Q7 Good Manufacturing Practice for active pharmaceutical ingredients
  3. ISO 9001:2015 质量管理体系要求
  4. S. Lynn 和 S. Schniepp，“Frequently Asked Questions on Deviations”，Pharmaceutical Technology 45 (4) 2021。 https://www.pharmtech.com/view/frequently-asked-questions-on-deviations